Noch vor zehn Jahren wurde ein Humangenetiker, der auf die Bedeutung genetischer Faktoren bei der Entstehung von Geisteskrankheiten hinwies, in Psychiater- und Psychologenkreisen nicht selten als ein Fossil aus iiberwunden geglaubter Vorzeit angesehen. Inzwischen haben die eindrucksvollen Erfolge der Molekulargenetik zu einer vollig geanderten Einschatzung gefiihrt. Die Molekulargenetik stellt Methoden zur Verfiigung, die zur Analyse genetischer Krankheiten des Menschen, vermutlich auch von Geisteskrankheiten, angewandt werden konnen. Bereits ein Drittel der bisher bekannten menschlichen Gene sind mehr oder weniger genau chromosomal kartiert. Bei einer standig wachsenden Anzahl monogen erblicher Krankheiten kennt man die Natur der Mutation und ihre biochemischen Auswirkungen. Es ist zu er warten, daB diese Kenntnisse eines Tages auch zur Entwicklung spezifischer Be handlungsverfahren fiihren werden. Die Psychiater unterliegen gegenwartig eher der Gefahr, daB sie die Erklarungs kraft genetischer Methoden iiberschatzen. Diese Neigung beruht auf der irrigen Vorstellung, die bei der erfolgreichen Analyse Mendelscher Merkmale angewandten Methoden konnten einfach auf psychiatrische Krankheiten iibertragen werden. So wohl die Erwartungen an die Genetik als auch die vielfach vorhandenen Befiirch tungen vor ihr beriicksichtigen nicht die unvorstellbare Komplexitat psychiatrischer Krankheiten. In der psychiatrischen Genetik fiihlen sich Humangenetiker, Psychiater und kli nische Psychologen meist gleichermaBen unsicher. Jeder verfiigt nur iiber ein al lenfalls eingeschranktes Urteilsvermogen gegeniiber dem jeweils anderen Fach. Das vorliegende Buch stellt den Versuch einer Bestandsaufnahme dar. Es soll Psychiatern und klinischen Psychologen genetische Konzepte vermitteln und dem Humangene tiker psychiatrische Forschung verstandlich machen.

Eine historische Einleitung: Wege und Irrwege der Genetik in der Psychiatrie

I. Notwendigkeit eines historischen Vorspanns
II. Die Entdeckung der Vererbung bei seelischen Krankheiten
III. Die geistesgeschichtlichen Wurzeln für den Mißbrauch der Genetik
A. Der Sozialdarwinismus in Deutschland
B. Die Rassenhygiene in Deutschland
C. Der nordische Rassenkult
D. Die Schwäche der Genetik in Deutschland
E. Die eugenische Bewegung in England und den USA
F. Die eugenische Bewegung bei Sozialisten und Kommunisten 1920-1930
IV. Die Vernichtung der Geisteskranken in Deutschland 1933-1945
1 Forschungsstrategien und Befunde in Humangenetik und Psychiatrie
1.1 Die Erbe-Umwelt-Kontroverse - ein Scheinproblem
1.1.1 Ein neuroanatomisches Korrelat im Hippocampus als genetischer Determinator der "Lernleistung" bei Maus und Ratte
1.1.2 Der visuelle Kortex - Funktionserwerb unter dem Einfluß von Erfahrung
1.1.3 Folgerungen
1.2 Prinzipien und Befunde der Humangenetik
1.2.1 Ebenen der genetischen Analyse
Ebene des Phänotyps. Ebene der Gen-Produkte. Chromosomen-Ebene. Gen-Ebene
1.2.2 Das Gen-Konzept
1.2.2.1 Die molekulare Struktur eines Gens und seine Umsetzung in ein Protein
DNA-Struktur. Globin-Gene als Beispiel
1.2.2.2 Formale Genetik
Gen-Ort, Allel, Genotyp. Mendelsche Gesetze. Expressivität und Penetranz
1.2.2.3 Hardy-Weinberg-Gesetz
1.2.2.4 Genetische Variabilität
Gen-Produkt-Ebene. DNA-Ebene. Vergleich der Untersuchungsebenen
1.2.3 Phänogenetik
1.2.3.1 Genotyp-Phänotyp-Beziehung
Dominante und rezessive Gen-Wirkung. Gen-Dosis-Beziehung. Funktionelle Auswirkungen multipler Allelic Genetische Heterogenic
1.2.3.2 Krankheitsassoziation
Beispiele für eine Assoziation. Genotyp-Umwelt-Interaktion
1.2.4 Chromosomen und Chromosomenaberrationen
1.2.4.1 Untersuchungsmethode
Mitose. Chromosomendarstellung. Natur von Chromosomenaberrationen
1.2.4.2 Meiose
Reduktion der Chromosomenzahl. Aufrechterhaltung der Variabilität. Genetische Koppelung
1.2.4.3 Chromosomenaberrationen
Einteilung der Chromosomenaberrationen. Numerische Chromosomenaberrationen. Vererbte und neu aufgetretene Chromosomenaberrationen
1.2.5 Multifaktorielle Vererbung - ein Notbehelf
1.2.5.1 Familienuntersuchungen
1.2.5.2 Alterskorrektur
1.2.5.3 Zwillingsmethode
Biologie der Zwillingsentstehung. Kontinuierlich verteilte Merkmale. Alternativ verteilte Merkmale. Paar- und Probandenkonkordanz. Besonderheiten der Zwillingssituation. Untersuchungen zur genetischen Interpretierbarkeit von Zwillingsbefunden
1.2.5.4 Adoptionsmethoden
1.2.6 Medizinische Genetik
1.2.6.1 Monogene und multifaktorielle Krankheiten
1.2.6.2 Bedeutung des Familienbefundes
1.2.6.3 Eugenik in der Sicht der modernen Humangenetik
1.3 Forschungsstrategien in der Psychiatrie
1.3.1 Klinisch-psychopathologische Forschung
Psychiatrische Klassifikation. Krankheits- und Verlaufsforschung
1.3.2 Biologische Psychiatrie
1.3.3 Psychotherapieforschung
1.3.4 Forschung zu verbesserter Therapie
1.4 Die besonderen Schwierigkeiten der psychiatrischen Genetik. Was wird gemessen?
Der phänomenologisch-biometrische Ansatz. Der Genotyp-Ansatz
1.5 Die Größe des Problems - Häufigkeit seelischer Krankheiten
1.5.1 Untersuchungen zur Behandlungsinzidenz und -prävalenz
1.5.2 Untersuchungen in der Allgemeinbevölkerung
2 Der phänomenologisch-biometrische Ansatz: Genetische Befunde, die auf der Ebene des psychiatrischen Phänotyps erhoben worden sind
2.1 Oligophrenie: Musterfall einer "häufigen" Krankheit als Endzustand zahlreicher Ursachen
2.1.1 Schweregrade der geistigen Behinderung
2.1.2 Empirische Studien zur Häufigkeit der Oligophrenie
2.1.3 Familiäres Vorkommen der idiopathischen Oligophrenie
2.1.4 Spezifische Ursachen der Oligophrenie
2.1.4.1 Geschlechtsunterschiede
Martin-Bell-Syndrom. Genetische Beratung bei Martin-Bell-Syndrom. X-chromosomale geistige Behinderung
2.1.4.2 Die Frage der pathophysiologischen Endstrecke
2.2 Schizophrenie
2.2.1 Zum Krankheitsbegriff
"Endogene" und "symptomatische" Schizophrenien. Diagnostische Kriterien. Klinische Prägnanztypen. Erstmanifestation. Häufigkeit. Krankheitsverlauf
2.2.2 Familienstudien
2.2.2.1 Symbiontische Psychosen
2.2.2.2 Tendenz zu intrafamiliärer Homotypie
Schizophrene Reaktion. Wiederholungsziffern bei DSM-III-Diagnose
2.2.2.3 Erkrankungsalter
Spätmanifeste Schizophrenien. Korrelation des Erkrankungsalters
2.2.2.4 Persönlichkeitsstörungen bei Verwandten
2.2.2.5 Familiäres Milieu
Unterschiede zwischen Müttern und Vätern. "Life events"
2.2.3 Zwillingsstudien
2.2.3.1 Luxenburgers erste Studie
2.2.3.2 Einflüsse auf die Konkordanzraten
Verschiedene Zusammensetzung der Serien. Unterschiedliche Diagnostik. Kurze Beobachtungsdauer und niedriges Lebensalter der Zwillinge. Echte Unterschiede zwischen den Zwillingsserien und Heterogenität der Populationen
2.2.3.3 Getrennt aufgewachsene eineiige Zwillinge
2.2.3.4 Analyse diskordanter eineiiger Zwillinge
Kinder diskordanter EZ. Genain-Vierlinge. Krankheitsschwere. Diskordanzanalyse. Kein Zusammenhang von Konkordanz/Diskordanz und Familiarität der Krankheit. Exogene Einflüsse auf Konkordanz/Diskordanz-Verhältnisse
2.2.4 Adoptionsstudien
Studie von Heston. Studie von Tienari. Dänisch-amerikanische Studien. Bewertung der Adoptionsstudien
2.2.5 Biochemische und psychopharmakologische Befunde mit genetischer Relevanz
Assoziation mit polymorphen Genen. Dopaminrezeptoren. Katecholaminenzyme. Pharmakoneffekte
2.2.6 Neuromorphologische und neurophysiologische Befunde mit genetischer Relevanz
Ventrikelweite. Langsame Augenfolgebewegungen. EEG
2.2.7 Koppelungsuntersuchungen
2.2.8 Modellvorstellungen zur Genetik
Bonhoeffers Konzept im Licht der Genetik
2.3 Affektive Psychosen
2.3.1 Zum Krankheitsbegriff
Charakteristika des Verlaufs. Das Problem der Spezifität
2.3.2 Familienstudien
2.3.2.1 Geschlechtsunterschiede
2.3.2.2 Erkrankungsalter
2.3.2.3 Symptomatik und Wiederholungsrisiko
Krankheitsschwere. "Reaktive" Depression
2.3.3 Zwillingsstudien
Wesentliche Ergebnisse der Zwillingsstudien. Dänische Zwillingsstudie. Getrennt aufgewachsene EZ. Kinder diskordanter EZ. Nichtpsychotische Depression
2.3.4 Adoptionsstudien
Exkurs: Genetische Einflüsse auf Suizidraten. Bewertung der Adoptionsstudien
2.3.5 Biochemische und psychopharmakologische Befunde mit genetischer Relevanz
2.3.5.1 Neurotransmitterbefunde
Adrenerges System. Serotoninsystem. Cholinerges System
2.3.5.2 Psychopharmakologische Befunde
Ansprechbarkeit auf Antidepressiva. Lithiumtransport
2.3.6 Koppelungsuntersuchungen
X-chromosomaler Erbgang. Genort auf 11p
2.3.7 Modellvorstellungen zur Genetik
Überprüfung der genetischen Modelle
2.4 Atypische Psychosen
2.4.1 Schizoaffektive Psychosen
Krankheitsbegriff. Familien- und Zwillingsuntersuchungen. Genetische Modellvorstellungen
2.4.2 Wochenbettpsychosen
Familienbefunde. Zwei Krankheitsformen. GM2-Gangliosidose
2.5 Genetische Beziehungen zwischen den Psychosen - die Frage der "Einheitspsychose"
Familienbefunde. Zwillingsbefunde. Argumente für eine Beziehung der Psychosen
2.6 Autismus
2.6.1 Zum Krankheitsbegriff
2.6.2 Zwillings- und Familienbefunde
Zwillingsbefunde. Familienbefunde
2.6.3 Definierte genetische Krankheiten
2.7 Alkoholismus
2.7.1 Zum Krankheitsbegriff
"Typologie" des Alkoholismus. Epidemiologie. Rassische Unterschiede
2.7.2 Familienstudien
2.7.3 Zwillingsstudien
2.7.4 Adoptionsstudien
2.7.5 Biochemische Befunde mit genetischer Relevanz
Alkoholelimination. ADH-Polymorphismus. "Flushing"-Phänomen. ALDH-Polymorphismus. ALDH-Polymorphismus und Alkoholismus
2.7.6 Neurophysiologische Befunde mit genetischer Relevanz
Alkoholwirkung auf das EEG. EEG bei Alkoholikern
2.7.7 Folgekrankheiten, für die es eine genetische Prädisposition gibt
2.7.8 Modellvorstellungen zur Genetik
2.8 Zur Demenz führende Krankheiten
2.8.1 Zum Krankheitsbegriff
2.8.2 Alzheimer-Krankheit
2.8.2.1 Epidemiologie und formale Genetik
Erstbeschreibung Alzheimers. Pathologisch-anatomische Befunde. Epidemiologische Befunde. Zwillingsbefunde. Familiäres und sporadisches Auftreten. Morbiditätsrisiko bei Verwandten 1. Grades. Genetische Modellvorstellungen
2.8.2.2 Down-Syndrom als Modell der Alzheimer-Krankheit
2.8.2.3 Molekulargenetische Befunde
2.8.2.4 Neurochemische Befunde
2.8.3 Pick-Krankheit
Klinisches Bild. Familienbefunde
2.8.4 Parkinson-Krankheit
Klinisches Bild. Familienbefunde. Zwillingsbefunde. Die Frage neurotoxischer Verursachung. Ökogenetischer Zusammenhang
2.8.5 Chorea Huntington
Klinisches Bild. Häufigkeit
2.8.5.1 Formale Genetik
2.8.5.2 Gen-Kartierung
2.8.5.3 Pränatale Diagnostik
2.8.6 Andere neurologische Krankheiten
2.9 Abnorme Variationen seelischen Wesens
2.9.1 Tourette-Syndrom
Klinisches Bild. Epidemiologie. Zwillingsbefunde. Familienbefunde
2.9.2 Anorexia nervosa
Zur Psychogenese. Familien- und Zwillingsbefunde
2.9.3 Neurosen, pauschal betrachtet
2.9.3.1 Zum Krankheitsbegriff
2.9.3.2 Epidemiologische Befunde
2.9.3.3 Zwillingsstudien
Zwillingsstudie von Schepank. Zwillingsstudie von Heigl-Evers und Schepank. Primärpersönlichkeit und Neurose
2.9.4 Angstsyndrome
Zwillingsbefunde. Familienbefunde. Tendenziell homotypische Verläufe bei Verwandten. Paniksyndrom. Agoraphobie. Zwangskrankheit
2.10 Spezifische Störungen des Sprechens, Lesens und Schreibens
2.10.1 Spezifische Dyslexie
Häufigkeit. Zwillingsbefunde. Familienbefunde. Hypothesen zum Geschlechtsunterschied
2.10.2 Stottern
Zwillingsbefunde. Familienbefunde
2.11 Soziale und biologische Auswirkungen seelischer Krankheiten
2.11.1 Paarungssiebung
Genetische Auswirkungen der Paarungssiebung. Paarungssiebung für psychiatrische Krankheiten. Erklärungen
2.11.2 Fruchtbarkeit
2.11.2.1 Geistige Behinderung
2.11.2.2 Schizophrenie
Änderung der Fruchtbarkeit?
2.11.3 Genetische Familienberatung
2.11.3.1 Konzept und Ziele
2.11.3.2 Spätmanifeste Krankheiten: Chorea Huntington
2.11.3.3 Spätmanifeste Krankheiten: Psychosen
3 Der Genotyp-Ansatz: Genetisch beeinflußte Phänomene mit Relevanz für die Hirnfunktion
3.1 Gonosomale Chromosomenaberrationen
Hypothesen zum Mechanismus der Auswirkungen
3.1.1 XXY (Klinefelter)-Syndrom
Körperliche Befunde. Intelligenz. Verhalten. Neurophysiologie
3.1.2 XYY-Syndrom
Körperliche Befunde. Intelligenz. Verhalten. Neurophysiologie
3.1.3 XXX (Triplo-X)-Syndrom
Körperliche Befunde. Intelligenz. Verhalten. Neurophysiologie
3.1.4 XO-Karyotyp (Ullrich-Turner-Syndrom)
Körperliche Befunde. Intelligenz. Verhalten. Neurophysiologie
3.1.5 Konduktorinnen für fra(Xq)
3.2 Einzelgen-Effekte
3.2.1 Monogene Krankheiten
3.2.2 Heterozygoten-Effekte
3.2.3 Compound-Genotypen
Metachromatische Leukodystrophie als Beispiel
3.3 Randgruppen-Strategie
Monoaminoxidase-Aktivität. Langsame Augenfolgebewegungen
3.4 Neuromorphologische Befunde
Ventrikelvolumen. Basalganglienverkalkung
3.5 Neurophysiologische Befunde
3.5.1 Genetische Variabilität des normalen EEG
EEG bei Zwillingen. Neurophysiologische Bedeutung. Genetische EEG-Varianten. EEG-Varianten und Persönlichkeit
3.5.2 Genetisch orientierte Schlafforschung
Zwillingsstudien. Narkolepsie
3.6 Psychopharmakogenetik
Pharmakokinetik und Pharmakodynamik. Sedierungsschwelle. Unterschiede auf Rezeptorebene
3.7 Geschlechtsunterschiede in der Hirnfunktion
3.7.1 Hormonelle Prägung des Gehirns
3.7.1.1 Tierexperimentelle Befunde
3.7.1.2 Beobachtungen am Menschen
Morphologischer sexueller Dimorphismus. 5?-Reduktase-Mangel. Pränatale Wirkung von Sexualhormonen. Testikuläre Feminisierung
3.7.2 Auswirkungen der hormonellen Prägung
3.7.2.1 Aggressivität
3.7.2.2 Kognitive Funktionen
Geschlechtsunterschiede. Räumliches Vorstellungsvermögen. Ontogenie der Lateralisation
3.7.2.3 Reicht das Konzept zur Erklärung aus?
3.7.3 Störungen der Geschlechtsrolle: Homosexualität
4 Was ist von der Molekulargenetik für das Verständnis psychiatrischer Krankheiten zu erwarten?
4.1 Gehirnspezifische Gen-Expression
4.2 Molekulargenetische Untersuchungen bei psychiatrischen Krankheiten
Assoziationsstudien. Koppelungsstudien
4.3 Möglichkeiten und Grenzen genetischer Methoden bei psychiatrischen Krankheiten.